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治疗自身免疫病的小分子新药
 
 
人类树突细胞表面的艺术表现,这是非特异性免疫系统中的一种细胞。
 
图源:国立卫生研究院(National Institutes of Health)
 
 
    瑞士洛桑联邦理工学院(Ecole Polytechnic Federale de Lausanne,EPFL)的科学家发现了两个系列的小分子化合物,这些小分子化合物可以高效阻断非特异免疫系统中的一条中心通路,为治疗自身免疫病提供了一种可行的新方法。这项研究发表于《自然》(Nature)。
 
    非特异免疫系统是人体免疫的第一道防线。这个系统中的细胞能够快速识别细菌或病毒产生的“外界”异物,并可以组织消灭这些异物。这些细胞识别病原体存在的关键策略是通过受体识别细菌DNA,从而激活干扰素基因刺激蛋白(STING)。这种蛋白一旦活化,就可以激活帮助细胞抵抗病原体的基因。
 
    但是,非特异免疫系统也能够对抗自身,从而导致一系列自身免疫疾病。即使人们对非特异免疫系统的相关分子已经进行过充分研究,研发作用于特定分子的药物仍然是一个巨大的挑战。
 
    如今,瑞士洛桑联邦理工学院的安德莉亚·阿布拉塞(Andrea Ablasse)实验室首次发现了能够与STING特异性结合并有效使其失活的化合物。研究团队采用筛选试验,找到了可以抑制STING介导的细胞活动的分子。在这些分子中,他们提取出两种不同系列的化合物,可抑制人类和小鼠细胞中的STING活性。
 
    为了解化合物的作用机制,研究人员耗费了大量时间和精力,分别突变了几个组成STING的氨基酸,以确认化合物作用于哪些氨基酸。在该过程中,科学家们发现了一个保守的跨膜半胱氨酸,可与化合物发生不可逆结合。与化合物结合后,这个特异的半胱氨酸残基将不能进行棕榈酰化修饰——一种在STING末端连接脂肪酸的翻译后修饰。
 
    虽然我们不知道这种化学物质究竟怎样影响STING的活性,但是科学家观察到,当STING在实验过程中活化时,这种蛋白质会装配成为多聚复合物,这正是众所周知的棕榈酰化效应。这项观察结果进一步证明,在固有免疫中,STING的棕榈酰化反应是必须的,这也为自身免疫疾病中阻断STING提供了另一个潜在疗法。
 
    最终,研究团队施行了临床前期的概念验证试验,测试这类化合物对真实的自身免疫疾病的疗效。为此,科学家用这种化合物治疗基因变异的小鼠,这些小鼠的STING蛋白会被持续激活,进而使小鼠患上一些在人类中也可见的自身炎症疾病。
 
    一些令人激动的发现表明,含有这两类化合物的治疗方案都使小鼠体内的致病原指标明显降低。重要的是,在一项人类细胞的体外试验中,这些小分子同样高效阻断了人类合成的STING,进一步证明了这些化合物治疗人类疾病的潜力。然而,确认其疗效仍需正式的临床试验。
 
    这些新发现的化合物属于“小分子”范畴,即大小在纳米级的低分子质量分子。事实上,大多数药物都是小分子,这意味着这些化合物有开发为药物的前景。
 
    “我们在研究中意外发现了一种针对STING的机制,提供了首个概念验证,证明抗STING疗法对治疗自身炎症疾病有效。”阿布拉塞说,“不仅是特定的单基因自身炎症综合征,固有免疫系统还与广义的‘炎症’有关,所以,我们很高兴能够了解STING在人类疾病中的更多作用。”
 
 
来源:环球科学 2018-10-15 20:04:00
作者:Ecole Polytechnique Federale de Lausanne
翻译:陈德芊
审校:杨镐羽
原文链接:https://medicalxpress.com/news/2018-07-small-molecules-treatment-autoinflammatory-diseases.html
 
本文转载自:环球科学
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